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REM睡眠行動障害

REM睡眠行動障害(REM Sleep Behavior Disorder:RBD)

 

  • レム睡眠中に起こる夢体験に一致した夜間異常行動で、寝室周りの物を壊わしたり、ベッドパートナーに外傷を負わせることもあります。
  • 刺激による覚醒は速やかで、夢の再生は可能です。
  • 有病率は0.38~0.5%で、50歳以上の男性に圧倒的に多い
  • パーキンソン病レビー小体型認知症、多系統萎縮症などの神経変性疾患との関連で、α-シヌクレイノパチーの前駆症状(10年後に5~90%発症)
  • 睡眠ポリグラフにおいて筋緊張低下を伴わないレム睡眠を確認
  • リチウム、抗精神病薬、三環系抗うつ薬(TCA)、SSRISNRIで誘発、悪化
  • 治療は、クロナゼパム、プラミペキソール、カルバマゼピン(CBZ)、抑肝散

67歳の男性が、寝ていて奥さんを殴るようなことが何回かあり、奥さんも怖くなって一緒に受診されました。RBDの診断で、クロナゼパム(リボトリール®)で、夜間の異常行動はなくなりましたが、将来レビー小体型認知症の症状とかが出現しないか、注意深く経過を診ています。 

 

(参考)

 

DSM-5 診断基準

  • A.睡眠中に発声および/または複雑な運動行動を伴う覚醒エピソードの反復
  • B.こねらの行動はレム睡眠中に生じ、したがつて、通常は入眠から90分以上経過して,睡眠時間の後半により多く起こるが昼寝の間に起こることは多くない
  • C.これらのエピソードから覚醒するとき、その人は完全に覚醒しており、敏感であり、混乱や失見当識はない
  • D.以下のうちのいずれかにあてはまるi
    • 1)ポリソムノグラフィ記録で筋緊張消失を伴わないレム睡眠
    • 2)レム睡眠行動障害を示唆する既往があり、シヌクレイン病(例:パーキンソン病、多系統萎縮症)の診断が確定している
  • E.その行動は、臨床的に意味のある苦痛または社会的、職業的、または他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている(自傷または一緒に床につく人への傷害を含んでいるかもしれない)
  • F.その障害は物質(例:乱用薬物、医薬品)による生理学的な作用または他の医学的疾患によるものではない
  • G.併存する精神疾患または医学的疾患では、そのエピソードを説明できない診断

周期性四肢運動障害

周期性四肢運動障害(Periodic Limb Movement Disorder :PLMD)

 

  • 入眠中の不随意運動(つま先や足首がピクピク、ひざ蹴り様動作、ひじの曲げ伸ばしなど)と日中の眠気
  • 以前は夜間ミオクローヌスと呼ばれていました。
  • 浅いノンレム睡眠の時に多く、深いノンレム睡眠では少なく覚醒時にも出現、夜間前期から中期にかけて起こりやすく、明け方には軽減、消失
  • 日中にも手のあたりがけいれんしたりピクピクしたりすることもあります
  • 有病率は1~4%、加齢とともに有病率が増加、45%は、65歳以上
  • レストレスレッグス症候群(RLS)の80%に合併
  • レム睡眠行動障害(RBD)の6~70%に合併
  • 機序は不明ですが、ドパミン神経伝達の異常が関与
  • RLSは臨床的に診断しますが,PLMDが疑われる場合は睡眠ポリグラフ検査を考慮
  • 抗うつ薬であるSSRISNRIで誘発、悪化することがあります。
  • RLSは知覚障害が中心で、PLMDは運動障害のため症候学的には異なるが、近縁な病態が想定されており、治療も同様

レストレスレッグス症候群(むずむず脚症候群)

レストレスレッグス症候群(Restless Legs Syndrome:RLS)

 

  • 主に下肢に不快な症状(むずむず感、ほてり、むずがゆい、何かが這うような感覚など)を感じて、寝付けなかったり、熟眠感が得られなくなる病気です。
  • 女性が男性の5倍、加齢とともに有病率が増加します。

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  • 特発性:原因不明(ドパミン作動系経路の機能異常?)
  • 二次性鉄欠乏性貧血、透析、DM、リウマチ、パーキンソン病など
  • 夜間不眠と昼間の眠気、集中力低下→うつとの併存
  • SSRIなどの抗うつ薬抗精神病薬で症状が悪化することがあり、注意が必要
  • 治療
    • 鉄分の補給、基礎疾患の治療、カフェイン・アルコール・喫煙を控える、睡眠衛生指導
    • ドパミン作動薬(プラミペキソールなど)、抗てんかん薬(クロナゼパム、ガバペンチン)

 

(参考)

  • DSM-5の診断基準

  • A.脚を動かしたいという強い欲求は、通常、落ち着かない不快な下肢の感覚を伴い、またはそれに反応して以下の特徴のすべてを有している

    1. 安静時または低活動時に始まるか増悪する
    2. 運動することで部分的または完全に改善する
    3. 日中より夕方または夜間に増悪するか、または夕方または夜間にしか生じない
  • B.症状は週に3回以上生じ、その状態が3カ月以上続いている
  • C.症状は臨床的に意味のある苦痛、または社会的、職業的、教育的、学業的、行動的、または他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている
  • D.症状は他の精神疾患または他の医学的疾患(例:関節炎、下肢の浮腫、末梢虚血、下肢けいれん)によるものではなく行動的障害(例:姿勢による不快感、貧乏揺すり)では説明できない
  • E.症状は乱用薬物または医薬品の生理学的影((例:アカシジア)によるものではない

睡眠時無呼吸症候群

中高年で増加する睡眠障害について、いくつか説明したいと思います。

まずは、夜間無呼吸になって、熟眠が得られず、日中眠気が出てしまう睡眠時無呼吸症候群についてです。

 

睡眠時無呼吸症候群(Sleep Apnea Syndrome:SAS

  • 10秒以上の無呼吸が一晩(7時間)に30回、あるいは1時間に5回以上の無呼吸・低呼吸があればSASと診断
  • 男性は3-7%で4-50歳代が半数以上、女性は2-5%で閉経後に増加
  • 脳の酸欠→脳機能低下→うつ病合併(SASの18%)
  • SASでは日中の眠気、倦怠感・無気力感が朝~夕方に出現し、うつ病との誤診多い抗うつ薬投与による改善が乏しい。

  • リスク要因(こんな人が発症しやすい)
    • 太っていてあごや首に脂肪がついている
    • 寝る前の飲酒量が多く、習慣化している
    • 扁桃肥大やアデノイド
    • 花粉症などで鼻が詰まりやすい
    • 首が短い、下アゴが小さい、小顔
    • 高血圧、糖尿病、脂質異常症などの既往

  • OSAの治療
    • CPAPシーパップ(Continuous Positive Airway Pressure):経鼻的持続陽圧呼吸療法:マスクをして圧力かけた空気を鼻から気道に送り込み気道を広げて無呼吸を防止する。
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    • マウスピース:下アゴが前に出て気道が拡がる
    • 外科的手術扁桃肥大やアデノイドの摘出術、軟口蓋の部分切除など

  • 睡眠薬の使用

 

参考

新しい睡眠薬、ロゼレムとベルソムラ

ラメルテオン(ロゼレム

  • メラトニン受容体アゴニストで、視交叉上核に存在するメラトニンMT1/MT2受容体に作用します。
    • MT1: 視交叉上核神経活動の抑制や睡眠促進の効果があり、結果的に睡眠の質を改善し深くします。
    • MT2: 位相変動作用を持ち、後方にずれた睡眠位相を前方に移動させます(睡眠の後退などを改善)MT2アゴニスト作用だけを期待するなら4分の1か2分の1錠でも可。また服薬の時間も夕方でも可。
  • 睡眠-覚醒リズムに働きかけ、鎮静作用や抗不安作用によらない睡眠をもたらします。
  • 優れた睡眠導入効果が認められ、全睡眠時間の改善が認められています。
    実際の臨床経験では、服薬して数日後くらいから(1週間程度かかることも)入眠しやすくなることが多い。
  • 依存、乱用、退薬症候、反跳性不眠が生じにくい。
  • 承認時までの副作用は1,864例中の194例(4%)。
    • 主な副作用は傾眠(4%)、頭痛(1.0%)、倦怠感(0.5%)、浮動性めまい(0.5%)です。
    • 重大な副作用としてアナフィラキシ一様症状(蕁麻疹、血管浮腫等)があらわれることがあります。
  • SSRIフルボキサミンとの併用は禁忌です。
  • 基本的には睡眠に入るための身体面での休息態勢を作る薬剤で、深部体温低下などに1時間程度かかるため、就床1-2時間前に投与する場合もある。

ラメルテオンによる睡眠覚醒リズムの変化

  • ラメルテオンには鎮静作用はなく、睡眠と覚醒リズムを整えることで、夜になると眠れる状態に、朝には覚醒の状態にする、いわゆる自然な眠りを導く薬剤です。

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スボレキサント(ベルソムラ

  • オレキシン受容体拮抗薬で、脳内の覚醒維持系を抑えることで生理的な睡眠の誘導作用を示す薬剤です。

 

オレキシンとは

  • オレキシンは、1998年に、柳沢 正史(筑波大学教授)、櫻井 武(金沢大学教授)らによって発見された神経ペプチドです。
  • 当初、摂食行動を制御するものと考えられていましたが、ナルコレプシーオレキシン欠損によって起こることが明らかになり、覚醒・睡眠制御の役割が注目されました。
  • 睡眠と覚醒は、「睡眠システム」と「覚醒システム」の二つのシステムが相互に働くことによって調節されています。
  • オレキシンは、視床下部の細胞で産生され、覚醒の調節に中心的な役割を果たしていることがわかりました。

 

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オレキシン産生神経系の模式図

スボレキサントの作用機序

 

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GABAとオレキシンの役割

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スボレキサントの特徴

  • 最高血中濃度到達時間は1.5時間ですが、食直後だと1時間延長
  • 半減期は10時間
  • 臨床試験の結果から、入眠障害と睡眠維持障害の明らかな改善を認め、薬剤耐性や休薬による反跳性不眠は認められず、高齢者に対しても有用であることが示されました。
  • 市販後調査による副作用としては、傾眠、悪夢、中期不眠、頭痛、不動性めまい

 

せん妄予防効果

  • ラメルテオンとスボレキサント(Hatta K, et al, 2014, 2017)は、せん妄の予防効果が報告されており、高齢者や身体疾患合併の患者さんでは、せん妄予防としても有用であるが、せん妄が起こってしまった場合には無効。

 

睡眠と覚醒を調整するシステムと各睡眠薬の位置づけ

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睡眠障害に対する治療薬の選択(私案)

現在の主要な睡眠薬

理想の睡眠薬 

  • 入眠困難に効果がある
  • 睡眠維持困難に効果がある
  • 翌日への持ち越し効果がない
  • 耐性、依存性、離脱症状がない
  • 日中の機能を改善する 

数多くの睡眠薬がありますが、不眠症患者さんのニーズは十分に満たされていません。

 

不眠症治療の歴史

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ベンゾジアゼピン薬剤の服用量(国連レポート)

日本は欧米と比べてベンゾジアゼピンの処方量が多く、患者さんの服用量が多いことが示されています。

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ベンゾジアゼピンの問題点

  • なかなかやめられなくなるといった依存の形成→長期連用
  • 認知機能の低下やせん妄の出現、とくに高齢者や脳器質疾患・身体疾患を合併されている方ではその傾向が強くなります。
  • 筋弛緩作用による転倒、骨折リスクの増加
  • 多めに飲んでしまう乱用や過量服用→呼吸抑制作用がありますので、過量服用は死のリスクもあります。

 

現在の主要な睡眠治療薬

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  • 新クラスの薬剤は、GABA受容体作動薬とは作用メカニズムが異なるため、半減期による分類にあてはめることはできません。

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ベンゾジアゼピン睡眠薬の止め方

  • 短時間作用型:1-2週間おきに1/4ずつ減量(漸減法
    • 漸減当初は不眠を強く自覚するが、不眠が治っていれば徐々に改善
    • 眠れない状態(反跳性不眠)が出たら1段階戻る
  • 長時間作用型:一定量減量後隔日にしてから中止(隔日法
  • 漸減法と隔日法を組み合わせる
  • 短時間作用型は止めにくいので、長時間作用型に置き換えてから減量中止
  • ラメルテオンやズボレキサントに置き換えてから中止→眠れないときのみ全薬を頓用使用

 

次回、新しいクラスの睡眠薬の詳細をご説明します。

向精神薬の処方適正化

向精神薬多剤投与に対する処方の適正化

 

向精神薬については、いままで何種類もの同様な薬剤の多剤投与が問題とされてきました。本来、処方権は医師にあるわけですが、なかなか改善がされないということで、厚労省は保険請求の算定料を引き下げるという形で、処方の適正化が求められることになりました。

  • 3種類以上の抗不安薬睡眠薬、4種類以上の抗うつ薬抗精神病薬を投与した場合(H26年)→抗うつ薬抗精神病薬も3種類以上(H28年)
    • 精神科継続外来支援・指導料は算定できない(H26年)
    • 処方せん料、処方料、薬剤料については減産する(H26・28年)。
      • 処方せん料 68点→30点
      • 処方料   42点→20点
      • 薬剤料   100分の80に相当する点数
    • 抗精神病薬又は抗うつ薬が3種類以上処方されている場合(H28年)
      • 通院・在宅精神療法、精神科継続外来支援・指導料について、一定の条件を満たす場合を除き、所定点数の100分の50に相当する点数を算定

 

PMDA(医薬品医療機器総合機構)からの医薬品適正使用のお願い(H29年3月)

ベンゾジアゼピン受容体作動薬を催眠鎮静薬及び抗不安薬として使用する場合

  • 漫然とした継続投与による長期使用を避けてください
    • 承認用量の範囲内でも長期間服用するうちに依存が形成されることがあります
    • 投与を継続する場合には、治療上の必要性を検討してください
  • 用量を遵守し、類似薬の重複処方がないことを確認してください
    • 長期投与、高用量投与、多剤併用により依存形成のリスクが高まります
    • 他の医療機関から類似薬が処方されていないか確認してください
  • 投与中止時は、漸減、隔日投与等にて慎重に減薬・中止を行ってください
    • 急に中止すると原疾患の悪化に加え、重篤離脱症状があらわれます
    • 患者さんに、自己判断で中止しないよう指導してください